Римейк-продължение и спин-оф на едноименната кинотрилогия 1997-2012. По мотиви от поредицата от 5 комиксови книги (1990 - 1997 г.) на американския писател и сценарист Лоуел Кънингам.

Нов разказ за работата на свръхсекретна организация, контролираща дейността на чуждоземните пришълци, обитаващи Земята наравно с хората. В центъра на сюжета са агентите Х ("Агент Ейч" - Крис Хемсуърт), М ("Агент Ем" - Теса Томпсън) и О ("Агент О" - Ема Томпсън). Агент О е директор на организацията и шеф на нюйоркския клон на "Мъже в черно" - повторение на ролята й от "Мъже в черно 3" (2012). Филмът представя нови агенти, технологии, оръжия, извънземни и локации. Както е известно, „Мъже в черно“ (МВЧ) е правителствена агенция, основана за контактите с извънземните същества.

Тя лицензира, съблюдава и контролира дейностите им на Земята, защитавайки планетата и жителите й по начин, който хората никога няма да узнаят. Отскоро част от дейността на агенцията включва администриране и регистриране на извънземни имигранти-бежанци. Въоръжени с последно поколение оръжейна техника, все пак най-мощното оръжие на МВЧ остава невролизаторът – устройство, приличащо на писалка, което има способността да изтрива паметта на всички, които са контактували с извънземни. Чрез него агенцията успява да опази тайната около съществуването си.

Срещаме агент М като малкото момиченце Моли, което заедно с родителите си е имала близка среща с извънземни същества. Успявайки да избегне изтриването на паметта с нутрализатора, Моли е решена и обсебена да открие истината за чуждите нашественици на Земята и за мистериозния мъж в черен костюм, който я посещава малко след съдбовната среща с неземните посетители. Тя прекарва дълги години в търсене на отговори и успява да проникне в центалата на МВЧ в Ню Йорк. Впечатлена от интелекта и уменията й, агент О назначава Моли в екипа си.