"Сериозен човек" е историята на един обикновен човек в търсене на прозрение във вселена, където лети самолетна компания Джеферсон и по радиото се върти Ф-Труп. Годината е 1967 и Лари Гопник (изигран от номинирания за Тони Майкъл Стълберг), професор по физика в спокойния университет Мидуестерн току що е бил информиран от жена си Джуди (Сара Леник), че го напуска.

Тя се е влюбила в един от неговите по-пищни асистенти, Сю Ейбълман (Фред Меламед), който изглежда, че притежава доста по-реалистична и здрава натура от велия и безличен Лари. Безработния брат на Лари - Артър (Ричард Кинг) спи на дивана му, синът му Дани (Аарон Улф) е недисциплиниран и двойкаджия в училища, а дъщеря му Сара (Джесика МакМанъс) краде пари от портфейла му за да спести за пластична операция на носа.