"Заразно зло 4" е продължение на сюжета на "Заразно зло: Изтребване".
След заканата, която Алис (Мила Йовович) отправя към "Umbrella", тя започва да обикаля света за да търси оцелели хора.

Когато влиза в превърнатия в руини Лос Анджелис, Алис попада на затвор, който е обграден отвсякъде със зомбита. Там обаче тя намира и група хора, които са успели да се предпазят от зарязяване с Т-вируса и помагат на други оцелели.
Сред тях са братът на Клеър Редфилд (Али Лартър) и Крис Редфилд (Уентуорт Милър).