Сираче от ранна възраст, Питър Паркър живее в Куйнс, Ню Йорк с обичните си леля Мей и чичо Бен. Той е стеснителен ученик, работи като фотограф в училищния вестник, въздиша по хубавата Мери Джейн Уотсън и прекарва свободното си време с приятеля си Хари Осбърн. При посещение на класа в Природонаучния музей, Питър е ухапан от радиоактивен паяк и скоро след това открива, че е придобил свръх сила и необичайни способности - може да се разхожда по стените, да изстрелва паяжини от пръстите си, да се бори с престъпниците…

Отначало Питър се възползва от новите си умения, за да печели пари, но след като трагедия сполетява семейството му, той осъзнава думите на чичо си Бен “С голямата сила идва и голяма отговорност”.

Междувременно бизнесменът мегаломан Норман Осбърн, бащата на Хари, също преживява странни промени. Объркан експеримент увеличава рязко интелекта и физическата му сила, но същевременно го подлудява. Сега той е Зеления Гоблин – архи-врагът на Спайдърмен, заради когото Питър ще са превърне в защитник на всички невинни.