Две години са изминали, откакто кроткият Питър Паркър се е разделил с дългогодишната си любима Мери Джейн Уотсън и е решил да поеме по пътя на отговорността като Спайдър-мен.
Питър трябва да се изправи срещу нови предизвикателства, докато се опитва да живее със своята "дарба и проклятие", и да балансира между двете си самоличности – на неуловим супергерой и обикновен студент.

Копнежът на Питър по Mери Джейн дори се усилва, провокиран от желанието му да се от тайния живот и да изрази любовта си. А Мери Джейн се е заела с актьорска кариера и в живота й има нов мъж. Отношенията на Питър с най-добрия му приятел Хари Осбърн не вървят добре заради нарастващото му желание да отмъсти на Спайдър-мен, който според него е виновен за смъртта на баща му. Животът на Питър се усложнява допълнително, когато срещу него се изправя новият враг Док Ок.

Питър трябва да се научи да живее със съдбата и призванието си на супергерой, за да спре диаболичния маниак.